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基因檢測能否延長癌癥患者的生命?

65歲的癌癥晚期患者王卓武(化名),在一年零九個月的抗癌戰斗中,曾做過三次基因檢測。

他的每個治療方案都由基因檢測來決定。第一次做基因檢測,未發現基因突變,于是采用化療、放療,經三個月雖有好轉,但卻發生腫瘤轉移;第二次檢測,突變的基因現出原形,治療方案改為服用靶向藥物,十天后他的腦部腫瘤縮小;半年后,做第三次檢測發現腫瘤產生耐藥性,他不得不更換靶向藥物。

王卓武是幸運的,能用基因檢測鎖定驅動基因,找到靶向藥物。他的診療經歷,是最新的癌癥治療的一個縮影:基于二代測序的基因檢測,讓醫生在決定部分癌癥的用藥、監控腫瘤時,有了新“幫手”。

不過,王卓武的診療案例,在2017年12月一個精準治療學術論壇上,還是引發了不小的爭議。一方認為,患者從精準治療、基因檢測中受益,遺憾的是患者每段治療都非常短;另一方質疑,第一次基因檢測未發現基因突變,檢測方法是否合理值得推敲。

爭議背后的原因是,針對腫瘤的基因檢測還在摸索階段,缺乏長期隨訪臨床案例,再加上各檢測平臺差異性太大,國內監管機構難以認可其臨床價值。

“裸奔”之下,類似王卓武嘗試的檢測技術,國內至少已經完成數萬例。走在灰色地帶的癌癥基因檢測行業,已經多輪融資,布局者爭相簽約醫院、推動臨床試驗,試圖叩開監管之門。

門后,是標準、規范,更有巨大的商業利益。

初露威力

2017年8月,王卓武去世。

當醫生們坐在一起討論他的診療過程時,質疑的是王卓武的第一次基因檢測沒有發現基因突變,會不會是假陰性,耽誤了初始治療?

面對同行們的疑問,王卓武的主治醫生也無法給出確定的答案,“到底患者是治療過程當中發生了轉化,還是檢測結果有問題”?

后兩次檢測的臨床價值,得到專家們的普遍認可:第二次多基因檢測報告,發現EGFR敏感基因突變,還推薦了靶向藥物。在服用靶向藥物十天后,王卓武腦部的癥狀便得到改善。

第三次檢測還為監控腫瘤的發展出了一把力——發現新的基因突變和腫瘤產生耐藥性。基于此,醫生更換了靶向藥物。

王卓武患的是非小細胞肺癌。這種癌約占所有肺癌的80%,約75%的患者發現時已處于中晚期。他的診療,遵循了《非小細胞肺癌血液EGFR基因突變檢測中國專家共識》推薦的流程。該共識建議,不管患者的腫瘤組織標本是否容易獲取,最終都要進行EGFR基因的突變檢測。

美國腫瘤專家也有同樣的共識。美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)建議:為癌癥晚期患者做組織病理的同時,再做一次分子病理的基因檢測;如發現驅動基因,給予靶向治療。

在決定治療方案時,先進行基因檢測,這在肺癌治療領域已成為共識,美國、歐洲、中國等的醫生組織均制定了相應的共識文件。為節約組織、省去患者多次穿刺取樣的痛苦,NCCN建議做多基因、大Panel的檢測。王卓武進行的第二次、第三次檢測,采用的正是這種檢測。

《財經》記者梳理發現,國內不少公司開發了多基因多癌種的測序平臺,其中不乏能檢測300多個、甚至400多個基因的測序服務,可實現“撒網”搜尋突變基因。

但這些檢測平臺并沒有獲得國家食藥監總局(CFDA)審批,而是以臨床服務的形式在運作:醫生開單子、推薦檢測公司與產品,患者到檢測公司的臨床檢驗中心完成檢測,形成的檢測報告,為醫生診療決策提供支持。

美國情況相仿,但在2017年11月16日發生了轉機。當日,MSK研發的基因測序平臺IMPACT獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批準,成為全球首個獲批的多基因多癌種基因檢測平臺。IMPACT平臺可一次性了解468個基因信息,檢測精準度并不比同類平臺高,獲批的主要原因是MSK的研發與臨床積累。“積累了大量、高質量的數據與案例,讓FDA看到患者可以從這個平臺中獲益。”凱風創投管理合伙人黃昕對《財經》記者說。

MSK發表過23篇與IMPACT相關的文章。《自然·醫學》上發表的一項研究顯示,1萬多名患者利用該平臺做基因測序,發現近37%的患者有至少一種基因突變,約1000人能參與MSK不同靶向藥物的臨床試驗。

追趕者F1CDx在同一月獲得FDA批準,同時還獲得美國醫療保險和醫療補助服務中心的平行審查批準。F1CDx由美國Foundation Medicine公司開發。

F1CDx平臺僅覆蓋324個基因,卻是首個可針對所有實體瘤進行全面基因組分析的平臺。FDA在評估其臨床表現時,與輔助診斷試劑盒進行比較。結果顯示,F1CDx能夠準確檢測出突變類型,且準確率達到94.6%。

FDA委員Scott Gottlieb在一份聲明中寫道,“FDA、CMS并行審查有助于加速新技術的上市,我們希望患者能夠更快地獲得突破性診斷,從而有助于醫生制定優化的癌癥治療方案,最終改善醫療效果、降低醫療成本。”

企業貼錢賭未來

腫瘤醫生認為:如果不做基因檢測、接受靶向藥物,王卓武甚至難以撐過一年。

之前,患者被查出癌癥晚期時,不能做手術的,只能做放療、化療。由于不知道致病基因,癌細胞還是有擴散的可能,難以控制。像王卓武這樣的四期非小細胞癌患者,一年生存率僅為15%-35%。

癌癥,因基因突變導致。通過基因檢測,鎖定發生突變的基因,再配合靶向藥物,可精準打擊腫瘤。醫生推薦王卓武去臻和科技開發的多基因腫瘤檢測平臺做檢測,并根據檢測報告服用靶向藥物。在中國,可提供腫瘤基因檢測的公司眾多,除臻和科技,燃石醫學、世和基因、首度基因、思路迪、泛生子等均研發了多基因、多癌種的檢測平臺。

基因檢測+靶向藥物,被視為最有前途的癌癥治療方案之一,使這一行業的投資如火如荼。

第一梯隊的五家公司,均融資億元以上,多數是B輪。如泛生子在2018年1月4日宣布完成4億多元的C輪融資;思路迪在2017年11月獲得6.7億元戰略融資。

“國內公司做了大量的樣本,但很多臨床檢測中心并不像美國那樣,按照嚴格的標準來運行,做檢測、做研究,不足以構成腫瘤基因測序具有明確臨床效果的證據。” 臻和科技聯合創始人兼首席科學官張恒輝接受《財經》記者采訪時說。即便這個行業的領頭羊,每月能完成1000例左右的檢測樣本,在數量上靠近MSK,但在質量上難達一樣的高度。

MSK是一家擁有100多年歷史的腫瘤醫院,集臨床與研究于一身,擁有120多家腫瘤研究實驗室,自2014年便利用IMPACT平臺進行基因檢測,積累檢測病例超過2萬例。

沒有MSK的先天優勢,國內公司轉而與醫療機構簽約合作,三甲醫院和腫瘤專科醫院成為競相爭搶的“香餑餑”。檢測公司標榜的簽約醫院數量越多,越吸引患者與資本。

國內各家公司的測序平臺,技術差異不大,患者用誰的來檢測,基本由醫生說了算。于是,這個新興行業也一頭栽入醫藥銷售的舊模式——由醫生回扣構成的渠道費用陡然而升,擠壓了原本不大的利潤空間。

在這個長線戰場,選手們鮮有盈利者。即使美國公司,亦是如此。Foundation Medicine財報顯示,2017財年第二財季凈利潤為負4425.80萬美元。“行業整體是靠貼補。只有等成本降下來,整個行業才會慢慢實現收支平衡,然后開始盈利。”張恒輝說。

黃昕測算,單月獲取1000份以上檢測病例的企業,能獲得1000萬元左右的收入,基本可以實現盈虧平衡,“在實現規模化經營后,整體收入去除掉30%左右的測序成本,20%-25%的渠道成本等,行業整體凈利潤在20%左右”。按這一測算,幾家領先企業能達到盈虧平衡。

未來幾年行業將會洗牌,只有建標準、獲審批才能守住陣地。2017年12月16日,CFDA醫療器械技術審評中心審評專家周彩存,在上述學術會議上透露,CFDA明確了多基因檢測方法2018年將獲批。

對不良競爭者的擔憂

即便整個行業都在貼錢提供服務,站入隊伍的測序公司也心甘情愿,他們看重的是大Panel基因檢測未來的商業前景。

“小Panel的NGS檢測平臺是過渡性的產品,要想讓患者得到更好的服務,未來還是要以大Panel為主。”黃昕對《財經》記者分析。

目前在CFDA審評列隊的,都是幾個基因的小Panel測序平臺。

llumina公司預測,腫瘤診斷與治療的市場容量為120億美元,將成為基因測序最大的應用市場。

Foundation Medicine在IPO以前,曾獲得2.51億美元投資,投資者包括Google、比爾·蓋茨等;2015年,制藥巨頭羅氏公司斥資超10億美元,獲得該公司56%的股份。

中國的市場空間,可以拿基因檢測的另一個陣地——產前基因檢測(NIPT)做參考。

NIPT是國內至今唯一允許商業化的基因檢測項目,每年銷售額已超過30億元。參與的公司有數百家,但市場被握在三五家領先企業手中。腫瘤檢測的人數與NIPT相當,價格更高,而且患者在診療中不只做一次檢測,腫瘤基因檢測未來市場有望超百億。

不過,由于標準、監管、技術等,這個超百億元的蛋糕能否做成,還存有變數。

資本越來越關心的是整個生意的盈利能力。易凱資本高級經理張驍對《財經》記者分析,醫生推薦、企業做第三方服務為主的銷售模式,會持續一段時間,“這種模式上量慢,銷售費用占比太高,對業內公司的業績構成較大拖累,是制約行業發展的核心問題”。

不同于篩查類的檢測,腫瘤基因檢測最可貴的價值是用藥指導,不同的腫瘤會出現更多差異化的產品。在張驍看來,腫瘤基因檢測很難像NIPT一樣,出現單一產品的爆款。

與NIPT相比,腫瘤基因測序產品太過復雜,需綜合其他信息來判斷臨床價值,而NIPT的臨床意義明確,并且有羊水穿刺作為金標準來對照;腫瘤基因檢測產品,從Panel的設計,到每一個基因的測序深度與靈敏度等,都比NIPT復雜。

產品的復雜性,也給監管帶來一定難度。“各個產品都不一樣,能夠給臨床提供的價值無從判斷,監管部門很難判斷各家的技術是否達到理想的要求。”黃昕說。

迎接一個新興行業,監管規范或遲或早總要推出。“期待一定監管規范的出臺,至少不能讓不良競爭者壞了行業。” 張恒輝說。

按照NIPT的經驗,當用量達到一定規模后,會出現一定程度的不規范競爭,此時,行業和監管機構都希望規范市場,監管政策便會呼之而出。一如吸引各路眼球的共享經濟。

“現在即便做不到規范與有序,產業公司、醫院也應該更嚴謹一些,不能過于放松。”張恒輝對《財經》記者分析,目前行業里魚龍混雜,甚至有原來做藥品的渠道公司,在“兩票制”施行、生意不好做后,嘗試到上游找“貨源”,靠關系賣到終端醫院。

CFDA未來對腫瘤基因檢測的監管模式,有可能模仿FDA的思路:如果哪家公司能超越只是跟某個科室、醫生簽約的模式,與一家大型醫療機構形成密切的合作,并且像MSK那樣基于長期隨訪做出扎實的臨床研究成果,證明檢測服務對患者有明確的受益,其產品便可獲批。

對競爭者們而言,打通醫院壁壘,僅此一關,就是一個飛躍式的升級。

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